Эксалиеф, 800 мг, таблетки, 30 шт.

Белые продолговатые таблетки с гравировкой «ESL 800» на одной стороне и риской — на другой.

Механизм действия

Точные механизмы действия эсликарбазепина ацетата неизвестны. Однако согласно результатам электрофизиологических исследований in vitro, эсликарбазепина ацетат и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалозависимых натриевых каналов, предотвращая их активацию и таким образом поддерживая периодическое возбуждение нейронов.

Фармакодинамические эффекты

Эсликарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие эпилептических приступов в доклинических моделях, что позволяет прогнозировать его противосудорожное действие у человека. У человека фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата проявляется главным образом посредством его активного метаболита — эсликарбазепина.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность эсликарбазепина ацетата была установлена в ходе трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований III фазы у 1049 взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами, рефрактерными к лечению другими (от одного до комбинации из трех) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). Сопутствующий прием окскарбазепина и фелбамата в данных исследованиях был исключен.

Изучался прием эсликарбазепина ацетата в однократных суточных дозах 400, 800 и 1200 мг. Было установлено, что прием эсликарбазепина ацетата в дозах 800 и 1200 мг 1 раз в сутки значительно более эффективен в снижении частоты приступов по сравнению с плацебо в течение 12-недельного поддерживающего периода.

Согласно объединенным результатам трех исследований, доля пациентов с 50% ответом составила 19% для группы плацебо, 21% для группы, принимающей 400 мг эсликарбазепина ацетата, 34% для группы, принимающей 800 мг эсликарбазепина ацетата и 36% — для 1200 мг эсликарбазепина ацетата.

Всасывание

Эсликарбазепина ацетат в значительной степени метаболизируется в эсликарбазепин. После приема внутрь концентрация эсликарбазепина ацетата в плазме крови, как правило, остается ниже уровня количественного определения. T_max эсликарбазепина в плазме составляет 2–3 ч после приема. Биодоступность препарата можно считать высокой, поскольку количество метаболитов, обнаруживаемых в моче, составляет более чем 90 % дозы эсликарбазепина ацетата.

Распределение

Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкое (<40%), и не зависит от его концентрации. Согласно результатам исследований in vitro, присутствие варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида не оказывает существенное влияние на степень связывания эсликарбазепина с белками плазмы. Эсликарбазепин в свою очередь практически не влияет на связывание с белками плазмы варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида.

Метаболизм

Эсликарбазепина ацетат при первом прохождении через печень быстро и интенсивно метаболизируется в свой главный активный метаболит — эсликарбазепин путем гидролиза.

C_max эсликарбазепина в плазме достигается через 2–3 ч после приема, а C_ss — через 4–5 дней применения препарата один раз в сутки, что соответствует эффективному периоду полувыведения около 20–24 ч. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией кажущийся период полувыведения составил 10–20 и 13–20 ч соответственно.

Незначительное количество следующих метаболитов обнаруживается в плазме: R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые обладают фармакологической активностью, а также конъюгаты эсликарбазепина ацетата, эсликарбазепина, R-ликарбазепина и окскарбазепина с глюкуроновой кислотой.

Эсликарбазепина ацетат не влияет на свой собственный метаболизм и клиренс.

В ходе экспериментальных исследований на свежих гепатоцитах человека выявлена способность эсликарбазепина незначительно индуцировать активность изофермента UGT1A1, участвующего в реакциях глюкуронирования.

Выведение

Метаболиты эсликарбазепина ацетата выводятся из системного кровотока главным образом почками, в неизмененном виде и в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Эсликарбазепин и его глюкуронид составляют более 90% всех метаболитов, выводимых с мочой (около 2/3 выводятся в виде эсликарбазепина и 1/3 — в виде глюкуронида).

Линейность/Нелинейность

В диапазоне доз 400–1200 мг, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с эпилепсией, эсликарбазепина ацетат обладает линейной и дозозависимой фармакокинетикой.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Фармакокинетический профиль эсликарбазепина ацетата не меняется у пациентов пожилого возраста с Cl креатинина >60 мл/мин (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Метаболиты эсликарбазепина ацетата выводятся из системного кровотока, главным образом, почками. Согласно результатам исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени, клиренс препарата зависит от функции почек. Во время лечения препаратом Эксалиеф^® рекомендуется коррекция его дозы при Cl креатинина >60 мл/мин (см. «Способ применения и дозы»).

Метаболиты эсликарбазепина ацетата выводятся из плазмы крови при гемодиализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику и метаболизм эсликарбазепина ацетата изучали у здоровых добровольцев и пациентов с умеренной печеночной недостаточностью после многократного приема препарата. Умеренная печеночная недостаточность не влияла на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата. В случае легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика эсликарбазепина не изучалась.

Влияние пола. Исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев не выявили зависимости фармакокинетики эсликарбазепина ацетата от пола.

Парциальные эпилептические припадки с вторичной генерализацией или без нее у взрослых (в качестве дополнительной терапии).

Внутрь, независимо от приема пищи. Эксалиеф^® назначают в качестве дополнительного средства к проводимой противосудорожной терапии. Таблетку можно разделить на равные части.

Рекомендованная начальная доза — 400 мг один раз в сутки, через 1–2 нед дозу повышают до 800 мг один раз в сутки. С учетом индивидуальной реакции на лечение, дозу можно повысить до 1200 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Пациентам пожилого возраста данный препарат назначают с осторожностью, т.к. информация по безопасности препарата Эксалиеф^® у данной категории пациентов ограничена.

Пациенты с почечной недостаточностью. При лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность и проводить коррекцию дозы в соответствии с Cl креатинина:

- Cl креатинина >60 мл/мин: коррекция дозы не требуется;

- Cl креатинина 30–60 мл/мин: начальная доза — 400 мг через день в течение 2 нед, затем — 400 мг один раз в сутки. Однако с учетом индивидуальной реакции, дозу можно увеличить.

- Cl креатинина <30 мл/мин: применение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендовано ввиду недостаточности данных.

Пациенты с печеночной недостаточностью. В случае легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика эсликарбазепина ацетата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»), поэтому применение его у данной категории пациентов не рекомендуется.

Применение у детей младше 18 лет. Безопасность и эффективность эсликарбазепина ацетата у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Общие риски, связанные с эпилепсией и приемом ПЭП

Имеются данные, что распространенность пороков развития у детей, родившихся у женщин, страдающих эпилепсией, в 2–3 раза выше, чем в общей популяции. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития ССС и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией, в связи с чем, необходимо, при возможности, назначать монотерапию.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом, особенно планирующие беременность, должны наблюдаться у специалиста. Необходимость противоэпилептической терапии оценивается у женщин, планирующих беременность. Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям как для матери, так и для плода.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом и контрацепция

Отмечено нежелательное взаимодействие эсликарбазепина ацетата с пероральными контрацептивами. Во время лечения и до конца текущего менструального цикла после его завершения, необходимо использовать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Беременность

Данные о применении эсликарбазепина ацетата у беременных женщин отсутствуют. В ходе исследований на животных у препарата выявлена репродуктивная токсичность. Целесообразность назначения препарата Эксалиеф^® следует оценить повторно, если во время его приема наступает или планируется беременность. Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы препарата и, по возможности, отдавать предпочтение монотерапии хотя бы в первом триместре беременности. Пациенток необходимо предупреждать о повышенном риске развития врожденных пороков у плода и предоставлять возможность для проведения дородового скрининга.

Мониторинг и меры предосторожности

Противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты, являющегося дополнительной причиной возникновения аномалий у плода. При планировании беременности и после ее наступления рекомендуется дополнительно принимать препараты фолиевой кислоты. Специфическую дородовую диагностику врожденных пороков развития следует предлагать даже тем женщинам, которые принимают фолиевую кислоту.

Новорожденные

У новорожденных, матери которых получали противосудорожную терапию, отмечались случаи развития кровотечений. В качестве профилактического средства женщинам на последних неделях беременности и новорожденным детям следует назначать витамин K1.

Грудное вскармливание

Нет данных о проникновении эсликарбазепина ацетата в грудное молоко человека. В ходе исследований выявлено проникновение эсликарбазепина ацетата в грудное молоко животных. Грудное вскармливание следует отменить на время назначения эсликарбазепина ацетата, поскольку нельзя исключить риск для ребенка.

Фертильность

Влияние эсликарбазепина ацетата на фертильность и первое поколение потомства оценивалось в исследовании на крысах и мышах. В исследовании у самцов и самок крыс было выявлено нарушение женской фертильности. В исследовании на мышах наблюдалось воздействие на развитие эмбрионов, однако данный эффект может также быть вызван снижением количества желтых тел. У мышей выявлено увеличение риска общих нарушений и крупных скелетных аномалий. Никакого влияния на показатели фертильности первого поколения потомства у крыс и мышей не наблюдалось

гиперчувствительность к активному ингредиенту, другим производным карбоксамида (например карбамазепин, окскарбазепин) или каким-либо из вспомогательных веществ;

атриовентрикулярная блокада II или III степени;

тяжелая почечная недостаточность (данных о применении препарата у данной категории пациентов недостаточно);

тяжелая печеночная недостаточность (фармакокинетика эсликарбазепина ацетата у данной категории пациентов не изучалась);

пациенты детского возраста до 18 лет (данные по безопасности и эффективности препарата для данной категории пациентов отсутствуют).

С осторожностью:

пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно);

низкая концентрация тироксина в крови;

нарушения сердечной проводимости или одновременный прием ЛС, которые способствуют удлинению интервала PR (см. «Особые указания»);

почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (следует проводить коррекцию дозы в соответствии с клиренсом креатинина (см. «Способ применения и дозы»);

печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (ввиду ограниченного количества клинических данных);

гипонатриемия (см. «Особые указания»).

В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием 1192 взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами (из которых 856 принимали эсликарбазепина ацетат и 336 — плацебо) нежелательные реакции отмечались у 45,3% пациентов из группы эсликарбазепина ацетата и у 24,4% пациентов из группы плацебо.

Нежелательные реакции были, как правило, легкой или умеренной степени тяжести и возникали, главным образом, в первые недели терапии.

Нежелательные реакции, возникавшие на фоне терапии препаратом Эксалиеф^®, в основном, являются дозозависимыми реакциями, связанными с принадлежностью к классу карбоксамидов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими в ходе клинических исследований у взрослых пациентов с эпилепсией, как в группе эсликарбазепина ацетата, так и в контрольной группе были головокружение, сонливость, головная боль и тошнота. Большинство нежелательных реакций наблюдалось менее, чем у 3% пациентов в обеих группах.

Ниже перечислены нежелательные реакции, возникавшие чаще в группе эсликарбазепина ацетата, чем в группе плацебо, и отмечались более чем у 1 пациента. Нежелательные реакции разделены согласно системно-органной классификации и частоте их встречаемости: очень частые ≥1/10; частые от ≥1/100 до <1/10, нечастые от ≥1/1000 до <1/100; редкие от ≥1/10 000 до <1/1000. В каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — повышение аппетита, снижение аппетита, гипонатриемия, нарушение баланса электролитов, кахексия, обезвоживание, ожирение.

Нарушения психики: нечасто — бессонница, апатия, депрессия, нервозность, ажитация, раздражительность, синдром дефицита внимания/гиперактивность, спутанность сознания, лабильность настроения, плаксивость, замедление скорости психомоторных реакций, стресс, психотические расстройства.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, сонливость; часто — головная боль, нарушение координации движений, нарушение внимания, тремор; нечасто — снижение памяти, нарушение равновесия, амнезия, повышенная сонливость, седативный эффект, афазия, дизестезия. дистония, вялость, паросмия, дисбаланс вегетативной нервной системы, мозжечковая атаксия, мозжечковый синдром, большой эпилептический приступ, периферическая нейропатия, нарушение фаз сна, нистагм, нарушение речи, дизартрия, гипестезия, агевзия, ощущение жжения.

Со стороны органа зрения: часто — диплопия, расфокусированное зрение; нечасто — нарушение зрения, осциллопсия, нарушение содружественных движений глазных яблок, гиперемия конъюнктивы, саккадическое движение глаз, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; нечасто — боль в ухе, снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, брадикардия, синусная брадикардия.

Со стороны сосудов: нечасто — гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — дисфония, носовое кровотечение, боль в груди.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея; нечасто — диспепсия, гастрит, абдоминальная боль, сухость во рту, дискомфорт в животе, вздутие живота, дуоденит, дискомфорт в эпигастрии, гипертрофический гингивит, гингивит, синдром раздраженного кишечника, мелена, дисфагия, стоматит, зубная боль, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — алопеция, сухость кожи, гипергидроз, эритема, поражение ногтей, поражение кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — миалгия, боль в спине, боль в шее.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — никтурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — нарушение менструального цикла.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, нарушение походки; нечасто — астения, недомогание, озноб, периферический отек, нежелательная лекарственная реакция, чувство холода в руках и ногах.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — снижение АД, снижение массы тела, снижение дАД, увеличение АД, снижение сАД, снижение концентрации натрия в крови, снижение гематокрита, снижение концентрации гемоглобина в крови, увеличение ЧСС, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации триглицеридов, снижение концентрации свободного трийодтиронина (Т3), снижение концентрации свободного тироксина (Т4).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — токсичность препарата, падение, повреждение суставов, отравление, повреждение кожи.

Описание некоторых нежелательных реакций

Нарушения со стороны органа зрения и нервной системы.При одновременном назначении эсликарбазепина ацетата и карбамазепина в ходе плацебо-контролируемых исследований чаще отмечались диплопия, нарушение координации движений и головокружение.

Интервал PR. Удлинение интервала PR связывают с приемом эсликарбазепина. При этом возможно возникновение нежелательных реакций, (например AV блокада, обморочные состояния, брадикардия). У пациентов, принимавших эсликарбазепина ацетат, AV блокада второй и выше степени не наблюдалась.

Нежелательные реакции, связанные с принадлежностью к классу карбоксамидов. В ходе плацебо-контролируемых исследований эсликарбазепина ацетата не наблюдалось таких редких нежелательных реакций, как подавление функции костного мозга, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции (например синдром Стивенса-Джонсона), системная красная волчанка или выраженная аритмия. Однако эти реакции выявлены при применении окскарбазепина, в связи с чем нельзя полностью исключать их возникновение на фоне терапии эсликарбазепина ацетатом.

Симптомы: при случайной передозировке препарата Эксалиеф^® наблюдались такие реакции со стороны ЦНС, как головокружение, шаткая походка и гемипарез. Специфический антидот данного препарата неизвестен.

Лечение: в случае передозировки показано соответствующее симптоматическое и поддерживающее лечение. При необходимости метаболиты эсликарбазепина ацетата эффективно удаляются при гемодиализе.

Исследования взаимодействия препарата проводились только у взрослых.

Эсликарбазепина ацетат активно метаболизируется в эсликарбазепин, который выводится главным образом путем глюкуронирования. In vitro эсликарбазепин является слабым индуктором изофермента CYP3A4 и УДФ-глюкуронилтрансферазы. Таким образом, эсликарбазепин может in vivo оказывать индуцирующее действие на метаболизм лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4 или при конъюгации посредством (УДФ)-глюкуронилтрансферазы. При начале или отмене лечения препаратом Эксалиеф^®, а также изменении дозы препарата новая активность ферментов достигается в течение 2–3 нед. Эту задержку следует учитывать при применении препарата Эксалиеф^® до или во время приема других препаратов, дозу которых необходимо корректировать при совместном применении с препаратом Эксалиеф^®.

Эсликарбазепин ингибирует изофермент CYP2C19, что обусловливает потенциальную возможность дозозависимого взаимодействия с ним препаратов, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP2C19.

Взаимодействие с другими ПЭП

Карбамазепин. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг один раз в сутки и карбамазепина в дозе 400 мг два раза в сутки привело к снижению действия активного метаболита — эсликарбазепина (в среднем на 32%), что скорее всего вызвано индуцированием глюкуронирования. При этом усиления действия карбамазепина или его метаболита — карбамазепина эпоксида не наблюдалось. Таким образом, с учетом индивидуального ответа на лечение, при сочетанном назначении с карбамазепином, может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина ацетата. Исследования с участием пациентов показали, что при одновременном назначении с карбамазепином увеличивается риск следующих нежелательных реакций: диплопия (у 11,4% пациентов при одновременном приеме карбамазепина и у 2,4% пациентов, не принимавших карбамазепин); нарушения координации движения (у 6,7% пациентов при одновременном приеме карбамазепина и у 2,7% пациентов, не принимавших карбамазепин); головокружение (у 30% пациентов при одновременном приеме карбамазепина и у 11,5% пациентов, не принимавших карбамазепин). Нельзя исключать риск усиления других специфических нежелательных реакций, вызванных одновременным приемом карбамазепина и эсликарбазепина ацетата.

Фенитоин. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение фенитоина и эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки привело к уменьшению воздействия активного метаболита, эсликарбазепина, в среднем на 31–33%, что скорее всего, вызвано индуцированием глюкуронирования. При этом наблюдалось усиление воздействия фенитоина в среднем на 31–35%, что, предположительно, вызвано ингибированием изофермента CYP2C19. Таким образом, с учетом индивидуальной реакции на лечение может потребоваться увеличение дозы препарата Эксалиеф^® и уменьшение дозы фенитоина.

Ламотриджин. Глюкуронирование является основным путем метаболизма эсликарбазепина и ламотриджина, поэтому возможно их взаимодействие. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, принимавших эсликарбазепина ацетат в дозе 1200 мг один раз в сутки, в среднем отмечено незначительное фармакокинетическое взаимодействие эсликарбазепина ацетата и ламотриджина (ослабление действия ламотриджина на 15%), поэтому коррекция дозы не требуется. Однако вследствие индивидуальной вариабельности у некоторых пациентов эффект данного взаимодействия может быть клинически значимым.

Топирамат. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении топирамата и эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки не отмечено значимых изменений действия эсликарбазепина, однако действие топирамата уменьшилось на 18%, что скорее всего вызвано уменьшением его биодоступности. Коррекция дозы в этом случае не требуется.

Вальпроат и леветирацетам. Анализ фармакокинетических данных, полученных в исследованиях фазы III с участием взрослых пациентов с эпилепсией, выявил, что одновременный прием вальпроата или леветирацетама не влияет на действие эсликарбазепина, однако эти сведения не подкреплены результатами традиционных исследований взаимодействия препаратов.

Другие ЛС

Пероральные контрацептивы. При применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки у женщин, применяющих пероральные контрацептивы, наблюдалось ослабление системного действия левоноргестрела и этинилэстрадиола в среднем на 37 и 42% соответственно, что скорее всего, вызвано индуцированием изофермента CYP3A4.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать адекватные методы контрацепции во время лечения препаратом Эксалиеф^® и до окончания текущего менструального цикла после отмены данного препарата (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Симвастатин. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом в дозе 800 мг один раз в сутки наблюдалось ослабление системного действия симвастатина в среднем на 50%, что скорее всего, вызвано индуцированием изофермента CYP3A4. При сочетанном назначении с эсликарбазепина ацетатом может потребоваться увеличение дозы симвастатина.

Розувастатин. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом в дозе 1200 мг один раз в сутки наблюдалось ослабление системного действия розувастатина в среднем на 36–39 %. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но возможно оно вызвано нарушением транспортной активности розувастатина либо комбинацией этого фактора с индуцированием его метаболизма. Так как взаимосвязь между действием и активностью ЛС неясна, рекомендуется проводить мониторинг ответа на терапию (например контроль уровня холестерина).

Варфарин. При одновременном применении варфарина и эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки наблюдалось небольшое (23%), но статистически значимое ослабление действия S-варфарина. Влияние эсликарбазепина ацетата на фармакокинетику R-варфарина или на свертываемость крови не отмечено. Вследствие возможности индивидуальной вариабельности взаимодействия препаратов в первые недели после начала или окончания совместного применения варфарина и эсликарбазепина ацетата следует уделить особое внимание мониторингу МНО.

Дигоксин. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев не отмечено влияние эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг при приеме один раз в сутки на фармакокинетику дигоксина. Это позволяет предположить, что эсликарбазепина ацетат не оказывает воздействия на P-гликопротеин.

Ингибиторы МАО. Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата и трициклических антидепрессантов, взаимодействие между эсликарбазепина ацетатом и ингибиторами МАО теоретически возможно.

Прием эсликарбазепина ацетата может сопровождаться нежелательными реакциями со стороны ЦНС, такими как головокружение и сонливость, что повышает риск получения случайных травм.

Эсликарбазепина ацетат может снижать эффективность гормональной контрацепции. При применении препарата Эксалиеф^® рекомендуется использовать дополнительные негормональные методы контрацепции (см. «Взаимодействие» и «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Как и в случае с другими противоэпилептическими лекарственными препаратами, Эксалиеф^® следует отменять постепенно, чтобы минимизировать риск увеличения частоты эпилептических приступов.

Не рекомендуется назначать эсликарбазепина ацетат одновременно с окскарбазепином, поскольку возможно чрезмерное воздействие активных метаболитов.

Сведения об отмене сопутствующих ПЭП во время лечения препаратом Эксалиеф^® (переход к монотерапии) отсутствуют.

В ходе дополнительных плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с эпилепсией у 1,1% всей популяции пациентов, получавшей Эксалиеф^®, отмечена нежелательная реакция в виде кожной сыпи. При появлении симптомов повышенной чувствительности к препарату, Эксалиеф^® следует отменить.

О случаях тяжелых кожных реакций в связи с применением эсликарбазепина ацетата не сообщалось.

Наличие аллеля HLA-B*1502

Имеются данные, что аллель HLA-B*1502, присутствующий у китайцев народности Хань, уроженцев Таиланда и других стран Азии, связан с риском развития синдрома Стивенса-Джонсона при лечении карбамазепином. Химическая структура эсликарбазепина ацетата близка таковой карбамазепина и существует вероятность повышенного риска возникновения синдрома Стивенса-Джонсона у пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 при лечении эсликарбазепина ацетатом. Распространенность аллеля HLA-B*1502 среди китайцев народности Хань и уроженцев Таиланда составляет около 10%. Перед назначением карбамазепина или химически родственных соединений, по возможности, следует проводить скрининг пациентов данной популяции на наличие указанного аллеля. Применение эсликарбазепина ацетата у пациентов с доказанным наличием аллеля HLA-B*1502 может быть оправдано, если польза от применения превышает риск.

Из-за распространенности данного аллеля среди уроженцев других стран Азии (около 15% у жителей Филиппин и Малайзии), проведение скрининга на наличие аллеля HLA-B*1502 также может быть целесообразным.

У пациентов другой этнической принадлежности (европеоидной расы, африканцев, испанцев, японцев и корейцев) аллель HLA-B*1502 встречается крайне редко (менее 1%).

Наличие аллеля HLA-А*3101

Имеются данные, позволяющие предположить, что аллель HLA-А*3101, присутствующий у представителей европеоидной расы и японцев, при лечении карбамазепином повышает риск развития кожных аллергических реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией или в менее тяжелой форме острый генерализованный экзантематозный пустулез. Распространенность аллеля HLA-А*3101 широко варьируется в этнической популяции и составляет от 2 до 5% в Европейской популяции и около 10% у японцев. Наличие аллеля HLA-А*3101 может повышать риск возникновения карбамазепининдуцированных кожных реакций (в большинстве случаев менее серьезных) от 5% в общей популяции до 26% у представителей европеоидной расы, тогда как его отсутствие, в свою очередь, может снижать риск с 5 до 3,8%.

Данных для рекомендации проведения скрининга пациентов на наличие аллеля HLA-А*3101 перед назначением карбамазепина или химически родственных ему соединений, недостаточно.

Применение карбамазепина или химически родственных соединений у пациентов с доказанным наличием аллеля HLA-А*3101 может быть оправдано, если польза от применения превышает риск.

Гипонатриемия отмечалась в качестве нежелательной реакции на применение препарата Эксалиеф^® менее чем у 1% пациентов. В большинстве случаев гипонатриемия является бессимптомной, однако она может сопровождаться такими клиническими проявлениями, как усиление эпилептических приступов, появление спутанности или нарушения сознания. Частота развития гипонатриемии увеличивается с повышением дозы эсликарбазепина ацетата. При гипонатриемии вследствие почечной недостаточности в анамнезе или в результате одновременного приема препаратов, которые могут привести к возникновению гипонатриемии (например диуретики, десмопрессин), до и во время лечения эсликарбазепина ацетатом, а также при развитии клинических симптомов гипонатриемии необходимо контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови. При развитии клинически значимой гипонатриемии эсликарбазепина ацетат следует отменить.

Влияние препарата Эксалиеф^® на первично-генерализованные эпилептические приступы не изучалось. Таким образом, данный препарат не рекомендован к применению в данной группе пациентов.

В ходе клинических исследований эсликарбазепина ацетата наблюдалось удлинение интервала PR.

Необходимо соблюдать осторожность при определенных состояниях (например при низкой концентрации тироксина, нарушениях сердечной проводимости) или одновременном приеме ЛС, которые, по имеющимся данным, сопровождаются удлинением интервала PR.

При лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность и проводить коррекцию дозы в соответствии с клиренсом креатинина (см. «Способ применения и дозы»). При Cl креатинина <30 мл/мин применение препарата Эксалиеф^® не рекомендовано вследствие недостаточного количества данных.

Ввиду ограниченного количества клинических данных для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, у данной категории пациентов Эксалиеф^® применяют с осторожностью. Вследствие отсутствия клинических данных не рекомендуется назначать Эксалиеф^® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

При назначении противосудорожных ЛС по нескольким показаниям отмечались случаи развития суицидального поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических ЛС также показал небольшое увеличение риска развития суицидального поведения. Механизм данного явления неизвестен, доступные данные не исключают возможность развития аналогичной реакции на фоне приема эсликарбазепина ацетата. Таким образом, следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков суицидального поведения, а также рассматривать варианты соответствующего лечения. При возникновении каких-либо признаков суицидального поведения пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует обратиться к врачу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Специальные исследования влияния препарата на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводились. У некоторых пациентов могут возникать (особенно в начале лечения): головокружение, сонливость или нарушение зрения. Следует предупреждать пациентов о том, что вероятно нарушение физической и/или умственной способности управлять автомобилем или механизмами и рекомендовать воздерживаться от подобной деятельности до установления влияния на нее приема препарата.

Таблетки, 800 мг. По 10 табл. в блистере (ПВХ/алюминий или алюминий/алюминий). По 2, 3, 6 или 9 блистеров помещают в картонную пачку.

По рецепту.

Бьял-Портела энд Ка. С.А., Португалия.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Эйсай Юроп Лимитед, Соединенное Королевство.

Организация, уполномоченная принимать претензии на территории Российской Федерации: ООО «Эйсай». 121099, Москва, Новинский б-р, 8.

Тел.: +7 (495) 580-70-26; факс: +7 (495) 580-70-28.

e-mail: info_russia@eisai.net